Crearon un mono quimérico para avanzar en el cultivo de órganos humanos para trasplantes

Por primera vez científicos de China y España consiguieron el nacimiento con vida de un mono quimérico. El animal está compuesto por células procedentes de dos embriones genéticamente distintos de la misma especie de mono.

Se lo llama “quimérico”, aunque tenga células de la misma especie, porque el animal que nació presentaba ADN distinto correspondiente a dos individuos.

Organismos quiméricos ya se habían producido con especies de ratas y ratones. Pero hasta ahora no había sido posible en otras especies, incluidos los primates no humanos.

Los resultados de la investigación se publicaron en la revista Cell. Los científicos produjeron al animal al inyectar células madre procedentes de un embrión donante genéticamente distinto. Se considera que el animal resultante es el primer primate quimérico nacido vivo con una elevada proporción de células procedentes de células madre de un donante.

El resultado abre la puerta al uso de monos quiméricos que son biológicamente más parecidos a los humanos que las ratas y ratones quiméricos. Sirve para estudiar enfermedades humanas y desarrollar tratamientos, sostuvo el biólogo de células madre Miguel Esteban, de la Universidad de la Academia China de Ciencias de Guangzhou, uno de los coautores del trabajo.

Aunque el animal nació, los científicos contaron que tuvieron que sacrificarlo cuando sólo tenía diez días a causa de la hipotermia y las dificultades respiratorias. Ese final mostró que todavía tienen que seguir optimizando el método y planteó problemas éticos.

Los científicos han estado tratando de crear quimeras animales utilizando células madre embrionarias, que se derivan de la región interna de un embrión y pueden convertirse en una amplia variedad de tejidos. Estas células madre pueden editarse genéticamente antes de añadirlas a un embrión receptor.

Por ejemplo, las células madre portadoras de mutaciones genéticas relacionadas con una enfermedad concreta podrían añadirse a embriones sin esas mutaciones. Eso podría posibilitar el estudio sobre cómo las células portadoras de las mutaciones afectan a la fisiología y la salud.

Si se pudieran eliminar los genes que codifican, por ejemplo, el riñón, en un animal grande como un cerdo o un primate, podríamos introducir células humanas para producir ese órgano en su lugar.

En monos quiméricos anteriores, sólo entre el 0,1 y el 4,5% de las células de órganos como el cerebro, los riñones y los pulmones procedían de células madre de donantes. Como la contribución era tan pequeña, estas quimeras eran inadecuadas como modelos para comprender enfermedades humanas. Por eso, hicieron la investigación que ahora publicaron en Cell.

Crearon embriones receptores recogiendo óvulos de hembras de mono cangrejero (su nombre científico es Macaca fascicularis) y fecundando los óvulos.

Mientras tanto, los investigadores extrajeron células madre embrionarias de embriones de cynomolgus de una semana y editaron genéticamente las células para que mostraran una señal verde fluorescente.

Para cultivar las células madre en el laboratorio, el equipo ajustó los nutrientes y las proteínas promotoras del crecimiento en el líquido en el que se cultivaban las células madre. Más adelante, inyectaron hasta 20 células madre embrionarias verdes en cada uno de los embriones receptores. Así obtuvieron 74 embriones quiméricos con una fuerte señal fluorescente.

Estos embriones se implantaron en 40 monas de alquiler. Sólo 12 de ellas se quedaron embarazadas y sólo una dio a luz a un mono quimérico vivo, el macho al que posteriormente se le practicó la eutanasia.

El equipo descubrió que, en promedio, el 67% de las células de los 26 tejidos analizados, incluidos el cerebro, los pulmones y el corazón, eran descendientes de las células madre del donante. El mayor nivel de quimera se observó en la glándula suprarrenal: la progenie de las células madre del donante constituía el 92% del total de células.

Aunque el animal nació, los científicos tuvieron que sacrificarlo cuando sólo tenía diez días a causa de la hipotermia y las dificultades respiratorias. Ese final mostró que todavía tienen que seguir optimizando el método y planteó problemas éticos.

El biólogo reproductivo Zhen Liu, de la Academia China de Ciencias de Shanghai y coautor, explicó que la baja tasa de natalidad de los monos quiméricos y la mala salud del único superviviente sugieren que las células madre embrionarias del donante no se ajustaban perfectamente al estado de desarrollo del embrión receptor. El equipo tiene previsto optimizar este aspecto en el futuro, reconoció.

“En este estudio, hemos aportado pruebas sólidas de que las células madre pluripotentes de los monos poseen la capacidad de diferenciarse in vivo en todos los diversos tejidos que componen el cuerpo de un mono”, resaltó el doctor Esteban. “Este estudio profundiza nuestra comprensión del potencial de desarrollo de las células madre pluripotentes en especies de primates”, agregó.

En tanto, Qiang Sun -otro científico que participó en el estudio- comentó: “Este trabajo nos ayuda a comprender mejor la pluripotencia en células de primates. En el futuro, intentaremos aumentar la eficacia de este método para generar monos quiméricos optimizando las condiciones de cultivo de las células madre, los cultivos de los blastocistos donde se insertan las células madre, o ambos.”

Para la bióloga Irene Aksoy, del Instituto de Investigación sobre Células Madre y Cerebro de Lyon, en Francia, que no participó en el estudio, el resultado del mono quimérico “es impresionante y encomiable”, según dijo a la revista Nature.

El método podría utilizarse para cultivar órganos humanos en tejidos de cerdos o primates no humanos, de acuerdo el biólogo celular del desarrollo Shoukhrat Mitalipov, director de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón, en Portland, Estados Unidos.

Si se pudieran eliminar los genes que codifican, por ejemplo, el riñón, en un animal grande como un cerdo o un primate, podríamos introducir células humanas para producir ese órgano en su lugar. Pero añade que el uso de quimeras humano-animales para la obtención de órganos, sobre todo si las células madre embrionarias humanas contribuyen al sistema nervioso, el cerebro o las células reproductoras, conlleva muchos problemas éticos.

También, según el doctor Esteban, la técnica podría usarse con especies amenazadas. Podría llevarse a cabo con dos especies diferentes. Por un lado, con células de una especie en peligro de extinción y otra en buen estado de conservación. La quimera resultante tendría óvulos o espermatozoides de la especie amenazada.

El eterno desafío entre ciencia e implicancias morales

La técnica de edición genética CRISPR permite modificar el ADN a nuestro antojo, lo que plantea el desafío de erradicar enfermedades hereditarias, evitar la extinción de especies, controlar su evolución o incluso la nuestra.

La biomedicina ofrece la posibilidad de crear embriones animales a los que inocular nuestras células madre para que una parte de nosotros crezca en su interior. La intención es generar órganos humanos dentro de cerdos, ratas o monos para pacientes que necesiten un trasplante.

Los estudios con quimeras, mezcla de varios animales, se han multiplicado en el último lustro. Las criaturas híbridas de la mitología griega (con cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente) ya no nacen de seres fantásticos como escribía Homero. Ahora se producen en el laboratorio por clonación e ingeniería genética. No todos los centros están capacitados para desarrollarlas y no todos los países permiten hacerlo. Los resultados no tienen precedentes, por lo que los científicos y los expertos en bioética trabajan juntos en las normas que regulan el proceso.

Uno de los propósitos de las quimeras es generar un páncreas humano en un animal. Pero, si en un trasplante convencional, el sistema inmune rechaza al tejido del donante y el paciente toma una medicación de por vida, en las quimeras son otros los problemas. El embrión animal debe aceptar como propias las células humanas, desarrollar con normalidad un órgano ajeno y no el suyo. Para completarse con éxito, el nuevo ser debe implantarse en un útero y sobrevivir dentro de él, sin que en la madre se desencadene una reacción adversa que lo aborte.

Las técnicas reproductivas no cesan de mejorar. Ya existen úteros artificiales de embriones de ratones o de ovejas prematuras. El mes pasado, Nature presentó el primer modelo completo de un embrión humano generado in vitro a partir de células madre pluripotentes y de células adultas reprogramadas. Mientras, la biología celular y del desarrollo avanza en la creación de organoides ex vivo (cultivos en miniatura de cerebros, hígados o riñones).

Los problemas técnicos de las quimeras son muy diversos. Aún no se ha resuelto la seguridad de CRISPR para que, sin causar una enfermedad a largo plazo, se impida que crezca el órgano animal en lugar del humano. A veces, algunas células embrionarias mueren, el embrión no utiliza correctamente el injerto humano o la parte animal y la humana se desarrollan a un ritmo distinto. Lo que más preocupa a la comunidad científica es que nuestras células acaben en el cerebro de la quimera o que pasen a su descendencia.

Lo que más preocupa a la comunidad científica es que nuestras células acaben en el cerebro de la quimera o que pasen a su descendencia.

Mientras los comités de bioética internacionales debaten las implicaciones morales de las quimeras, China (que carece de estos organismos más que para estudios clínicos) la pone a punto. La desarrolla y se beneficia de un conocimiento que no está al alcance del resto, pues no podrán repetir en sus laboratorios. De ahí surgen muchas colaboraciones con este país, que, a diferencia del estricto protocolo seguido por Izpisúa, no actúan bajo el control de la bioética.

Ningún país quiere quedarse atrás en el avance científico al tiempo que revisan qué líneas no cruzar. En marzo de 2019, Japón adoptó nuevas pautas para la investigación con quimeras. Ahora permite prolongar el desarrollo de los embriones más allá de 14 días y permite la implantación del embrión en un útero. Estas directrices están «diseñadas» para mitigar los nacimientos de organismos «con funciones neuronales similares a las de los humanos o la cría de animales que producen esperma u óvulos humanos», apunta Tsutomu Sawai, profesor asociado del Grupo de Bioética y Filosofía del Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS (Universidad de Kyoto). En el país nipón, un panel de expertos del gobierno establece un límite del 30% de células cerebrales humanas en quimeras animales.

El quimerismo implica generar un embrión para cada individuo e implantar un feto híbrido en el útero de un animal. Algunos científicos consideran que esto «diluye» la separación biológica entre las especies. Pero «no hay nada intrínsecamente valioso en el aislamiento reproductivo entre especies, por lo que ‘diluir’ es éticamente permisible«, contesta Palacios. «En principio, no parece haber nada moralmente malo en este tipo particular de investigación, aunque, tendríamos que analizar cada caso particular para ver si hay cuestiones éticas que deban tenerse en cuenta», puntualiza.

En ambos casos, el objetivo es el mismo: «que haya más órganos disponibles para trasplantes» y evitar la toma de «medicamentos inmunosupresores tóxicos de por vida«, comenta en un email James Markmann, co-asesor científico de eGenesis y jefe de la División de Cirugía de Trasplantes en el Hospital General de Massachusetts (Universidad de Harvard, EEUU). Para Markmann, la tasa de mortalidad a la espera de un donante es «inaceptable» y confía en que los riñones de cerdo, un órgano muy demandado y de menor riesgo para el receptor, estén listos pronto. Las quimeras, señala, aún están «bastante lejos de su aplicación clínica».